関節リウマチの治療方法
治療方法 ー薬物療法ー
薬物療法の基本的な考え方
■対症療法
- 非ステロイド抗炎症剤(NSAID)
- ステロイド
■根本療法
- 抗リウマチ剤(DMARD)
- 免疫抑制剤
- 生物製剤
- 研究的治療
1.薬物治療とその種類
非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs) ｜ステロイド｜抗リウマチ剤｜免疫抑制剤｜生物製剤
1.非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)
関節リウマチにおけるNSAIDs(non-steroidal anti-inflammatory durgs)の位置は、近年抗リウマチ薬の進歩により、中心的治療薬ではなくなってきています。しかし、痛みを軽減する補助的な意義は残っています。
関節の炎症による疼痛、腫れ、熱感を軽減する薬剤。 いわゆる（解熱）鎮痛剤です。あくまで対症療法ですが、炎症活動性が低い例では、痛みがやわらぎ、日常生活が楽になるという意義はあります。この薬剤は、シクロオキシナーぜ(COX)を阻害することにより、炎症や痛みの誘発物質であるプロスタグランジン(PG)産生を抑制する抗炎症剤です。しかし、PGは胃粘膜保護などの生体防御にも働いている大切な物質でもあるのです。従って、生体防御に働いているPGの産生をも抑制すれば胃潰瘍の発症等の副作用がおこります。
1991年、COXに２種類あることが明らかになりました。COX-1は常に多くの細胞に発現し、生体防御に働くPGの産生を促しており、COX-2は炎症部位でPGの産生を触媒しています。そこで、COX-2のみを選択的に阻害するNSAIDsの開発が始まったのです。鎮痛作用が強力でなおかつCOX-2選択的阻害作用をもつNSAIDsが理想的と言えます。なお、リウマチの炎症の場である滑膜細胞に発現するのはCOX-2 であることも確認されました。
胃腸障害で悩んでいる患者さんは自分に処方された鎮痛剤が原因かもしれません。主治医に確認を。
2.ステロイド
副腎皮質ステロイドが正式名称です。 強力な抗炎症作用を持ち、リウマチ診療にとって欠くことのできない存在です。しかし、特効薬ともてはやされた時代から、その副作用が強調されたため、この薬剤程忌み嫌われる時代を経験した薬剤も少ないのではないでしょうか。この薬剤の功罪は使い方次第なのです。リウマチ治療におけるポイントは、ステロイドのみで炎症をコントロールしようとしてはいけないという一点と考えます。プレドニゾロンで換算して1日5mg以下にし、必ず抗リウマチ剤を併用し、ステロイドの減量中止を目指すことです。
なお、ステロイドの関節内注入は急性炎症を抑制する方法として、これ以上の方法はないと言える程有効です。頻繁に行うと結晶性関節炎、感染性関節炎、骨折、骨破壊等の問題があります。２週間に1回ならば問題はないという意見もありますが、私は6週間以上間隔をあけるよう心がけています。
ステロイドの副作用は数え上げればきりがない程です。しかし、重大なものは、全身の骨粗鬆症、感染しやすく治りにくい、血圧上昇、緑内障、白内障、大腿骨頭壊死、消化性潰瘍、ステロイド筋症、糖尿病の悪化などですが、プレドニゾロン 5mg /日以下でもこれらの副作用が問題になることはあまりあります。有名なムーンフェイス（満月様顔貌）は5mg /日以下でもおこりますが、私はムーンフェイスが気になり出したら、ステロイド減量のいいチャンスと考えています。この薬に患者さんの気持ちが依存していると減量が困難だからです。
| 関節リウマチにおけるステロイド | ||
|---|---|---|
| 利 点 | ① すみやかな抗炎症作用、だだし、6ヶ月間治療で効果減弱 ② 骨破壊抑制作用、ただし。短期的 ③ 健康感増大 ④ その他 |
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| 欠 点 | ① 骨粗鬆症 ② 耐糖能低下 ③ 血圧上昇 ④ 動脈効果 |
⑤ 皮膚の菲薄化 ⑥ 白内障 ⑦ 満月様顔貌 ⑧ その他 |
3.抗リウマチ薬（免疫抑制剤を含む）
関節リウマチにおける慢性的な滑膜炎を抑制し、軟骨・骨破壊の進行を遅らせることで、長期予後を改善させることが期待できる薬剤。関節リウマチ治療の中心的役割を担う薬剤です。この疾患の流れを変え得る薬剤で、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)と呼んでいます。効果の発現が遅いことから遅発性抗リウマチ薬とも言われます。DMARDsなくして今のリウマチ治療は語れない程大きな存在です。ただし、それ程種類は多くない上、個々の薬剤で効力に大きな差があり、副作用にもある程度差を認めます。一般的には効力の高い薬剤程、副作用も強いと言えます。専門医の力量が問われる分野です。
現在、わが国で認可されている薬剤（商品名）は11種類です 。
(数字): まだ認可されていない
| 1.カルフェニール | 6.シオゾール | 11.プログラフ（FK506） | (16).エンドキサンP |
| 2.モーバー・オークル | 7.ブレディニン | (12).イグラチモド（T614） | (17).ミノマイシン |
| 3.リドーラ | 8.アザルフィジンEN | (13).シクロスポリンMEPC | (18).チオラ |
| 4.メタルカプターゼ | 9.リウマトレックス•メトレート•メトトレキサート | (14).イムラン | (19).その他 |
| 5.リマチル | 10.アラバ | (15).サンディミュン | 2009.8現在 |
これらの薬剤には効果の現れる人(responder)と無効の人(non-responder)が明らかに存在します。その違いは投与前はわかりません。その点はまだ専門医の経験からくる勘にも頼らざるを得ないのです。しかし、薬剤をはじめ、あらゆる化学物質の分解に関与するスーパー酵素、チトクロームP450遺伝子の解析によってresponderとnon-responderの差を見つけようとする研究など、近い将来には勘の医療から抜け出ることが期待されます。 現在最も期待されている新薬は(12)。近い将来認可されます。
| 商品名 | 効果発現 | 効果 | 安全性 | 特徴 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | カルフェニール | ３ヶ月 | 低 | 高（腎障害） | 単独での効果低い |
| 2 | オークル、モーバー | ３ヶ月 | 低 | 高（胃腸障害以外少ない) | 活動性低い例対象 |
| 3 | リドーラ | ３ヶ月 | 低 | 高（下痢が多い） | シオゾール有効例に使用可 |
| 4 | ブレディニン | ３ヶ月 | 低 | 高（高尿酸血症他少ない） | 腎障害例にも使用可 |
| 5 | アザルフィジンEN | １～２ヶ月 | 中 | 高（薬疹以外少ない） | 効果発現速いが早期にエスケープ、用量依存性 |
| 6 | メタルカプターゼ | ２～３ヶ月 | 中 | 中（蛋白尿、薬疹） | 有効例は効果持続 |
| 7 | リマチル | ２～３ヶ月 | 中 | 中（蛋白尿、薬疹） | 有効例は効果持続 |
| 8 | シオゾール | ３ヶ月 | 中 | 中（薬疹多い、間質性肺炎） | 有効例は効果持続 |
| 9 | リウマトレックス メトレート |
１～２ヶ月 | 高 | 低（間質性肺炎多い） | 用量依存性に効果上昇、抗リウマチ薬の中心 |
| 10 | アラバ | ４～５日 | 高 | 低（間質性肺炎他副作用多い） | 副作用と効果のバランスが問題 |
| 11 | プログラフ | 3～4ヶ月 | 中 | 中（耐糖能異常、腎機能異常） | 耐糖能性機序に作用、併用療法 |
注) エスケープ：投与中に効力が減弱すること 用量依存性：投与量と効果の相関性が高いこと |
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抗リウマチ薬の本邦における問題点
- 抗リウマチ薬の中心的存在であるメソトレキセート(商品名：リウマトレックス、メトレート）を使用するタイミングが遅れる傾向がある。炎症活動性の高い例には最初から使用すべきであるが、熟練したリウマチ専門医以外使用がためらわれることが多く、副腎皮質ステロイドのみで無為に時間を浪費してしまうケースが多い。初診医と専門医の連携が今後の課題。
- メソトレキセートは、骨関節破壊を抑制する効果が最も高いDMARDsであるが、効果は用量依存性で、十分な投与量が必要であるが、本邦では、8mg/週（リウマトレックス、メトレート4個/週）が社会保険上の上限使用量、患者と医師の信頼関係によって、それ以上の投与量を使用するかどうか決まるのが実状。信頼できる専門医との出会いが大切。そこで、関節破壊が進むかどうかの将来が決まると言っても過言ではない。
- スルファサラゾピリジン（商品名：アザルフィジンEN）はアメリカリウマチ学会で認められた数少ない抗リウマチ剤の１つである。その効果発現は速やかで、発病早期からの投与が推奨されている薬剤である。投与開始１ヶ月程度で関節痛、腫脹等の改善がみられ、しかも副作用は非常に少なく、安全性の高い薬剤である。その効果の特徴は効果発現がすみやかであるが、２年程度で効果の減弱がみられること。しかし、投与量を増量すれば、さらに効果を持続させることができるという特徴も合わせもっているユニークな抗リウマチ剤である。問題点は社会保険上２錠（1000mg）/日が投与量 の限界と定められている。先のメソトレキセートの問題と同様で専門医との信頼関係で問題を解決するしかないのですが。
- 抗マラリア剤（ACG）は欧米では抗リウマチ薬の基礎薬であり、有用な薬剤として、しかも安全な薬剤として使用を推奨されているが、本邦では使用不可。検討もされていないのです。
5.免疫抑制剤
（この項目は現在進行中）
１．メトトレキサート（MTX）、２．レフルノミド（LEF)、３．ミゾリビン(MZB)、
４．タクロリムス(Tc)
6.生物製剤
関節リウマチの革命的治療
抗リウマチ薬はメソトレキセート、レフルノミドの出現、サイトカインを標的とした生物製剤、インフリキシマブ、エタネルセプト等の登場により、炎症抑制に加え、骨破壊抑制作用をもつ治療薬が注目されてきています。
日本で臨床応用されている生物製剤
１．Infliximab(Remicade)、２．Etanercept(Enbrel)、３．Tocilizumab(Actemra)、
４．Adalimumab(Humira)
抗リウマチ薬を３ヶ月以上継続投与してもコントロール不良で、疼痛関節≧６個、CRP≧2.0mg/dlあるいはESR≧28mm/hrを満たす症例に、生物学的製剤を選択。
生物学的製剤による治療目標は、臨床症候の改善に留まらず、寛解導入、関節破壊進行制御や骨びらん修復、生命予後延長であることを認識して治療が行われます。
生物製剤投与中の注意⇒感染予防、定期的検診、副作用発現時の連絡体制を整える。
（この項目は現在作業中）
2.外科的療法（手術療法）
関節リウマチは全身性炎症性疾患です。炎症のコントロールには、抗リウマチ剤をはじめとする薬物療法、全身状態の管理などの内科的治療が主体です。特に、生物製剤の登場により、手術のタイミングが問題になっています。生物製剤投与中の手術は、原則、薬剤の血中濃度半減期を参考に決めています。参考にして下さい。
しかし、内科的療法によってもなおかつ、限られた関節について腫脹等の炎症が消腿しない場合、手術療法（滑膜切除術）が行われることがあります。
また、関節の破壊による機能障害をきたした場合、失われた機能の再建をめざし、人工関節などの関節形成術、腱形成術などの外科的処置が行われます。
最も大切なことは、全身の炎症活動性を内科的治療である程度抑制できてはじめて、手術療法が可能になるという点です。そうでなければ、手術後のリハビリテーション療法が、うまくいかないなど好結果が生まれません。
私見としては、日常生活をいとなむ上で、最も大切な股関節、膝関節、両肘関節が破壊され、著しい機能障害に陥った場合手術を勧めています。だし、手術をするかしないか、できるかできないかについては主治医とよく相談して下さい。
3.基礎療法・リハビリテーション療法
- 物理療法
物理的なエネルギーを利用して、生体反応のゆがんだ平衡状態を調整しようとする治療法です。
私はレーザー治療を通 して物理療法の大切さを痛切に感じてします。 - 運動療法
- 日常生活動作訓練
- 装具療法