光中央診療所｜関節リウマチ治療

関節リウマチの治療方法

治療方法　ー薬物療法ー

薬物療法の基本的な考え方

■対症療法

非ステロイド抗炎症剤(NSAID)
ステロイド

■根本療法

抗リウマチ剤(DMARD)
免疫抑制剤
生物製剤
研究的治療

1.薬物治療とその種類

　非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs) ｜ステロイド｜抗リウマチ剤｜免疫抑制剤｜生物製剤

1.非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)

　関節リウマチにおけるNSAIDs(non-steroidal anti-inflammatory durgs)の位置は、近年抗リウマチ薬の進歩により、中心的治療薬ではなくなってきています。しかし、痛みを軽減する補助的な意義は残っています。
　関節の炎症による疼痛、腫れ、熱感を軽減する薬剤。いわゆる（解熱）鎮痛剤です。あくまで対症療法ですが、炎症活動性が低い例では、痛みがやわらぎ、日常生活が楽になるという意義はあります。この薬剤は、シクロオキシナーぜ(COX)を阻害することにより、炎症や痛みの誘発物質であるプロスタグランジン(PG)産生を抑制する抗炎症剤です。しかし、PGは胃粘膜保護などの生体防御にも働いている大切な物質でもあるのです。従って、生体防御に働いているPGの産生をも抑制すれば胃潰瘍の発症等の副作用がおこります。
　1991年、COXに２種類あることが明らかになりました。COX-1は常に多くの細胞に発現し、生体防御に働くPGの産生を促しており、COX-2は炎症部位でPGの産生を触媒しています。そこで、COX-2のみを選択的に阻害するNSAIDsの開発が始まったのです。鎮痛作用が強力でなおかつCOX-2選択的阻害作用をもつNSAIDsが理想的と言えます。なお、リウマチの炎症の場である滑膜細胞に発現するのはCOX-2 であることも確認されました。ただし、最近は、COX-2選択的阻害薬でも胃腸障害を完全に抑制することはできないということもわかってきました。
　胃腸障害で悩んでいる患者さんは自分に処方された鎮痛剤が原因かもしれません。主治医に確認を。

2.ステロイド

　副腎皮質ステロイドが正式名称です。強力な抗炎症作用を持ち、リウマチ診療にとって欠くことのできない存在です。しかし、特効薬ともてはやされた時代から、その副作用が強調されたため、この薬剤程忌み嫌われる時代を経験した薬剤も少ないのではないでしょうか。この薬剤の功罪は使い方次第なのです。リウマチ治療におけるポイントは、ステロイドのみで炎症をコントロールしようとしてはいけないということです。プレドニゾロンで換算して1日5mg以下にし、必ず抗リウマチ剤を併用し、ステロイドの減量中止を目指すことです。ただ、できる限り減量して2mg以下にできればと考えます。しかし、一方では、ステロイドを少量でも使用している人の寿命は短いというデータもあり、中止することを目標に積極的にT２Tの実践を目指すべきです。
　なお、ステロイドの関節内注入は急性炎症を抑制する方法として、これ以上の方法はないと言える程有効です。頻繁に行うと結晶性関節炎、感染性関節炎、骨折、骨破壊等の問題があります。２週間に1回ならば問題はないという意見もありますが、私は6週間以上間隔をあけるよう心がけています。
　ステロイドの副作用は数え上げればきりがない程です。しかし、重大なものは、全身の骨粗鬆症、感染しやすく治りにくい、血圧上昇、緑内障、白内障、大腿骨頭壊死、消化性潰瘍、ステロイド筋症、糖尿病の悪化などですが、プレドニゾロン 5mg /日以下でもこれらの副作用が問題になることはよくあります。有名なムーンフェイス（満月様顔貌）は5mg /日以下でもおこりますが、私はムーンフェイスが気になり出したら、ステロイド減量のいいチャンスと考えています。この薬に患者さんの気持ちが依存していると減量が困難だからです。いすれにしても、漫然と投与せず、３週間以内に投与を中止できれば副腎機能不全は起こらないと考えられておりますので、やむなくステロイド使用を開始する場合でも３ヶ月以内に

関節リウマチにおけるステロイド
利　点	① すみやかな抗炎症作用、だだし、6ヶ月間治療で効果減弱 ② 骨破壊抑制作用、ただし。短期的 ③ 健康感増大 ④ その他
欠　点	① 骨粗鬆症 ② 耐糖能低下 ③ 血圧上昇 ④ 動脈効果	⑤ 皮膚の菲薄化 ⑥ 白内障 ⑦ 満月様顔貌 ⑧ その他

3.抗リウマチ薬（免疫抑制剤を含む）

　関節リウマチにおける慢性的な滑膜炎を抑制し、軟骨・骨破壊の進行を遅らせることで、長期予後を改善させることが期待できる薬剤。関節リウマチ治療の中心的役割を担う薬剤です。この疾患の流れを変え得る薬剤で、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)と呼んでいます。効果の発現が遅いことから遅発性抗リウマチ薬とも言われます。DMARDsなくして今のリウマチ治療は語れない程大きな存在です。ただし、それ程種類は多くない上、個々の薬剤で効力に大きな差があり、副作用にもある程度差を認めます。一般的には効力の高い薬剤程、副作用も強いと言えます。専門医の力量が問われる分野です。　
　現在、わが国で認可されている薬剤（商品名）は11種類です。
(数字): まだ認可されていない

1.カルフェニール	6.シオゾール	11.プログラフ（FK506）	(16).エンドキサンP
2.モーバー・オークル	7.ブレディニン	(12).イグラチモド（T614）	(17).ミノマイシン
3.リドーラ	8.アザルフィジンEN	(13).シクロスポリンMEPC	(18).チオラ
4.メタルカプターゼ	9.リウマトレックス•メトレート•メトトレキサート	(14).イムラン	(19).その他
5.リマチル	10.アラバ	(15).サンディミュン	2009.8現在

　これらの薬剤には効果の現れる人(responder)と無効の人(non-responder)が明らかに存在します。その違いは投与前はわかりません。その点はまだ専門医の経験からくる勘に頼らざるを得ないのです。しかし、薬剤をはじめ、あらゆる化学物質の分解に関与するスーパー酵素、チトクロームP450遺伝子の解析によってresponderとnon-responderの差を見つけようとする研究など、近い将来には勘の医療から抜け出ることが期待されます。近い将来認可されるのが(12)です。現在最も期待されるのがJac3阻害剤で、この薬剤が承認されれば再びリウマチ医療に大きな変化が起こるでしょう。もう少しです。

	商品名	効果発現	効果	安全性	特徴
1	カルフェニール	３ヶ月	低	高（腎障害）	単独での効果低い
2	オークル、モーバー	３ヶ月	低	高（胃腸障害以外少ない)	活動性低い例対象
3	リドーラ	３ヶ月	低	高（下痢が多い）	シオゾール有効例に使用可
4	ブレディニン	３ヶ月	低	高（高尿酸血症他少ない）	腎障害例にも使用可
5	アザルフィジンEN	１～２ヶ月	中	高（薬疹以外少ない）	効果発現速いが早期にエスケープ、用量依存性
6	メタルカプターゼ	２～３ヶ月	中	中（蛋白尿、薬疹）	有効例は効果持続
7	リマチル	２～３ヶ月	中	中（蛋白尿、薬疹）	有効例は効果持続
8	シオゾール	３ヶ月	中	中（薬疹多い、間質性肺炎）	有効例は効果持続
9	リウマトレックスメトレート	１～２ヶ月	高	低（間質性肺炎多い）	用量依存性に効果上昇、抗リウマチ薬の中心
10	アラバ	４～５日	高	低（間質性肺炎他副作用多い）	副作用と効果のバランスが問題
11	プログラフ	3～4ヶ月	中	中（耐糖能異常、腎機能異常）	耐糖能性機序に作用、併用療法
注) エスケープ：投与中に効力が減弱すること　　用量依存性：投与量と効果の相関性が高いこと

以上の中で、日本リウマチ学会が投与を推奨（推奨度A）しているのが5,.8,9,10,11です。抗リウマチ剤の中で最も有効率・安全性の両面で推奨されているものです。しかし、中心は9,のメトトレキサートです。

抗リウマチ薬の本邦における問題点

抗リウマチ薬の中心的存在であるメトトレキサート(商品名：リウマトレックス、メトレート）を使用するタイミングが遅れる傾向がある。炎症活動性の高い例には最初から使用すべきであるが、熟練したリウマチ専門医以外使用がためらわれることが多く、副腎皮質ステロイドのみで無為に時間を浪費してしまうケースが多い。初診医と専門医の連携が今後の課題。
メトトレキサートは、骨関節破壊を抑制する効果が最も高いDMARDsであるが、効果は用量依存性で、十分な投与量が必要であるが、本邦では、16mg/週（リウマトレックス、メトレート８個/週）が社会保険上の上限使用量に2011年２月に改正されました。発病早期から十分量のメトトレキサートを服用することが大切で、関節破壊が進むかどうかの将来はそこで決まると言っても過言でありません。
MTXの投与量の保険適用上の上限が２倍の16mg/週に引き上げられたことにより、リウマチの治療戦略がようやく欧米並になると期待されます。生物学的製剤と併用する場合も8mg/週以上のMTXと併用されることになれば、寛解達成率が飛躍的に高まると考えられます。本邦のリウマチ医療にとって一つの革命的出来事だと思います。
また、従来、MTXはリウマチと診断した場合、最初から用いることはできないと規制されていましたが、投与量の上限が改定されると同時に、発病と同時に投与できることになりました。専門医の間では、すでにリウマチと診断された場合、炎症が強ければ最初からMTXでしたが。
スルファサラゾピリジン（商品名：アザルフィジンEN）はアメリカリウマチ学会で認められた数少ない抗リウマチ剤の１つでする。その効果発現は速やかで、発病早期からの投与が推奨されている薬剤です。投与開始１ヶ月程度で関節痛、腫脹等の改善がみられ、しかも副作用は非常に少なく、安全性の高い薬剤です。その効果の特徴は効果発現がすみやかですが、２年程度で効果の減弱がみられること。しかし、投与量を増量すれば、さらに効果を持続させることができるという特徴も合わせもっているユニークな抗リウマチ剤です。問題点は社会保険上２錠（1000mg）/日が投与量の限界と定められている点です。専門医との信頼関係で問題を解決するしかないのですが。
抗マラリア剤（ACG）は欧米では抗リウマチ薬の基礎薬であり、有用な薬剤として、しかも安全な薬剤として使用を推奨されているが、本邦では使用不可。検討もされていないのです。

5.免疫抑制剤

関節リウマチ適応の免疫抑制剤

１．メトトレキサート（MTX）、２．レフルノミド（LEF)、３．ミゾリビン(MZB)、
４．タクロリムス(Tc)

RAにおける免疫抑制薬の作用機序による分類

代謝拮抗薬　核酸合成阻害によるリンパ球の増殖、分化を抑制するタイプ。
∗葉酸代謝拮抗薬：メトトレキサート（ピリミジン、プリン両者の代謝拮抗薬）
∗ピリミジン代謝拮抗薬：レフルノミド
∗プリン代謝拮抗薬：ミゾリビン、アザチオプリン
カルシニューリン阻害薬リンパ球機能抑制タイプで、主にT細胞機能を抑制する。炎症性サイトカイン産生などの抑制により、抗リウマチ作用を発揮する。
∗タクロリムス
∗シクロスポリン

Methotrexate(MTX)はアンカードラッグ

　リウマチ治療の中心的薬剤で、リレー競技等のアンカーに例えられる程の重要な治療薬です。関節リウマチの治療の革命の影の立役者です。この薬剤がなければ、現在の治療革命は起こらなかったでしょう。リウマチ専門医とはこの薬剤を使いこなせる能力を持つ医師を指すと言っても過言ではないでしょう。

Methotrexate(MTX)の主な副作用

肝酵素上昇
口内炎
血球減少
嘔気
急性間質性肺障害
感染性（日和見感染に特に注意）
急性骨髄障害

6.生物学的製剤

関節リウマチの革命的治療

抗リウマチ薬はメソトレキセート、レフルノミドの出現、サイトカインを標的とした生物製剤、インフリキシマブ、エタネルセプト等の登場により、炎症抑制に加え、骨破壊抑制作用をもつ治療薬が注目されてきています。

日本で臨床応用されている生物製剤

１．Infliximab(Remicade)、２．Etanercept(Enbrel)、３．Tocilizumab(Actemra)、
４．Adalimumab(Humira)、５．Abatacept(Orencia)、６．Golimumab(Simponi)

関節リウマチに使用される生物学的製剤の概要（承認、承認予定含む）

製剤名	商品名	製剤の構造	投与方法	開発状況
インフリキシマブ	レミケード	キメラ型抗TNF-αモノクローナル抗体	0,2.6週目と以後２ヶ月ごとの点滴	欧米で開発使用、日本で承認(2003.7)
エタネルセプト	エンブレル	可溶性TNF 受容体とヒトIgG のFc部分の融合蛋白	１回10〜25mgを週２回または1回50mgを週1回皮下注(自己注射可)	欧米で開発使用、日本で承認(2005.3)
アダリムマブ	ヒュミラ	ヒト型抗TNF-αモノクローナル抗体	２週に１回皮下注(自己注射可)	欧米で開発使用、日本で承認(2009)
トシリズマブ	アクテムラ	ヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体	１ヶ月に１回点滴静注	日本で開発、欧米で使用　日本で承認(2009)
アバタセプト	オレンシア	ヒトCTLA4とヒトIgGの融合蛋白	0,2,4/週目、その後１ヶ月に１回点滴静注	欧米で開発使用、日本で承認(2010)
ゴリムマブ	シンポニー	完全ヒト型抗TNF-αモノクローナル抗体	１ヶ月に１回皮下注	欧米で開発、日本承認(2011)
リツキシマブ	リツキサン	キメラ型抗CD20モノクローナル抗体	１ヶ月に２回点滴静注	欧米で開発、日本未承認

生物製剤治療の原則（私見）

発症早期（進行度が軽度の骨びらんまで）の患者さんには
- メトトレキサート（MTX）投与可の場合
  臨床的寛解をめざすならばレミケード、ヒュミラ、シンポニーの3剤が選択肢。ただし、オレンシアも有力選択肢ですが、エビデンスが不足。
  完全寛解またはすべての薬剤治療の中止をめざすならば、レミケード、シンポニー、ヒュミラ(40mg)
- メトトレキサート投与不可の場合
  エンブレル、アクテムラ、ヒュミラ（80mg)、シンポニー、ただし、MTX併用に比較し、効果は低い
御高齢の患者さんには、安全性でややエンブレル有利
進行期の患者さんの場合、臨床的寛解を狙うことが現実的に無理と判断せざるを得ないことが多い。そこで、目標を少し下げて、低疾患活動性の達成を目標に治療法を選択します。その場合、長期にわたる医療費負担を考慮し、投与量減量可能なエンブレルを選択することが多い。しかし、無効であれば、アクテムラを選択。オレンシアも有用。
病院で、マンパワーに余裕があればレミケード。施設の負担を抑制したければ、エンブレルかヒュミラ。生物製剤治療は患者さんにとっても医療機関にとってもとても負担の大きい治療法なので各医療機関で工夫しながらやっています。
遠距離通院患者の利便性優先ならばレミケード。ただし、自己注射までの約1ヶ月間週2回通院可能ならばエンブレルも選択肢に。最近エンブレル50mg製剤が登場し、週１回投与が可能になりました。自己注射ができる点で、エンブレルが選択される状況が増えています。月１回皮下注製剤のシンポニー、月１回点滴のオレンシア、アクテムラも。
クリニックで生物製剤治療をはじめる場合、クリニックにとって使い勝手がいいのはエンブレル。2番手はヒュミラ。クリニックの風潮として、使いかってや安全性から誰にでもエンブレルという噂を耳にします。実際には厳密な選択基準があります。エンブレルはとてもいい薬であり、最強の生物学的製剤ではないかとさえ思っていますが、患者さんの将来を考慮すると、最初に選択してはならない場合もあることを是非知っておいていただきたいのです。
アクテムラは最後の砦。ただし、他の生物学的製剤が無効であっても有効率が高く、エンブレル無効例においても高い有効率を示す点で高く評価されています。治療継続率が最も高く、途中で中止することなく長期に渡って、有効性を維持できます。費用負担の点でも軽体重の患者さんに有利です。日本で開発された唯一の生物製剤です。日本製らしく体重ごとにきめ細かく投与量が調節できるようになっており、薬剤費に無駄はありません。最初からこの薬剤を投与するという選択肢もあります。
オレンシアの位置づけはまだ自分の中で模索中。作用機序から見て、他の生物学的製剤と異なる選択基準が必要と考えます。生物学的製剤を使用する際、最初に使ってみるといいのではないかと考えています。もう少し自身の使用経験や情報を集めてから、私見を述べます。これまでの経験では、最初からでも、他の生物学的製剤無効例においても有効であるという印象を持っています。
シンポニーは最も新しい生物学的製剤です。完全ヒト型抗TNF中和抗体製剤で、これまでの製剤の欠点であった二次無効（途中から効果減弱）が少なく、効果の維持性にすぐれています。レミケード、ヒュミラの二次無効例に有効なので、進化した製剤であることがわかります。今後、広く使われるようになるでしょう。

2.外科的療法（手術療法）

　関節リウマチは全身性炎症性疾患です。炎症のコントロールには、抗リウマチ剤をはじめとする薬物療法、全身状態の管理などの内科的治療が主体です。特に、生物製剤の登場により、手術のタイミングが問題になっています。生物製剤投与中の手術は、原則、薬剤の血中濃度半減期を参考に決めています。参考にして下さい。
　しかし、内科的療法によってもなおかつ、限られた関節について腫脹等の炎症が消腿しない場合、手術療法（滑膜切除術）が行われることがあります。
　また、関節の破壊による機能障害をきたした場合、失われた機能の再建をめざし、人工関節などの関節形成術、腱形成術などの外科的処置が行われます。
　最も大切なことは、全身の炎症活動性を内科的治療である程度抑制できてはじめて、手術療法が可能になるという点です。そうでなければ、手術後のリハビリテーション療法が、うまくいかないなど好結果が生まれません。
　私見としては、日常生活をいとなむ上で、最も大切な股関節、膝関節、両肘関節が破壊され、著しい機能障害に陥った場合手術を勧めています。だし、手術をするかしないか、できるかできないかについては主治医とよく相談して下さい。

3.基礎療法・リハビリテーション療法

物理療法
物理的なエネルギーを利用して、生体反応のゆがんだ平衡状態を調整しようとする治療法です。
私はレーザー治療を通して物理療法の大切さを痛切に感じてします。
運動療法
日常生活動作訓練
装具療法

関節リウマチの治療